inhibidores

Los inhibidores son anticuerpos que el sistema inmunológico desarrolla porque ve el factor de coagulación infundido como una sustancia extraña que necesita ser destruida. Los anticuerpos son proteínas que consumen el factor activado antes de que tenga tiempo de detener el sangrado.

¿Quién está en riesgo?

hemofilia A 

Aproximadamente el 30% de las personas con hemofilia A grave se ven afectados por inhibidores en algún momento de sus vidas. Por lo general, se produce un inhibidor entre la quinta y la quincuagésima infusión de concentrado de factor, pero en casos raros también se puede desarrollar más tarde en la vida.

Si bien las personas con hemofilia severa tienen más probabilidades de desarrollar inhibidores, aproximadamente el 5-8% de las personas con hemofilia A leve o moderada desarrollan inhibidores. Los anticuerpos destruyen no solo el concentrado de factor infundido sino también el pequeño porcentaje de proteína de factor que el cuerpo estaba produciendo naturalmente. Entonces, una persona con hemofilia leve o moderada que desarrolla un inhibidor ahora, en efecto, tiene hemofilia severa (<1% factor circulante).

Hemofilia B

Aproximadamente 2-3% de las personas con hemofilia B desarrollan inhibidores. Si bien los inhibidores en las personas con hemofilia B son menos comunes que en las personas con hemofilia A, pueden ser incluso más desafiantes ya que aproximadamente la mitad de los pacientes con inhibidores de la hemofilia B desarrollarán una reacción anafiláctica al factor IX infundido, que puede poner en peligro la vida.

Factores de riesgo

Además del tipo y la gravedad de la hemofilia que tiene una persona, aquí hay otros factores de riesgo:

• Edad y número de exposiciones al factor producto
• Antecedentes familiares de un inhibidor
• Raza y origen étnico (las personas de ascendencia afroamericana e hispana corren un mayor riesgo de desarrollar un inhibidor)
• Mutación genética (puede indicar un mayor riesgo de desarrollo de inhibidores)
• Terapia intensiva de factor relacionada con cirugía o trauma

¿Cuáles son los síntomas de un inhibidor?

Los inhibidores destruyen el concentrado de factor infundido, así como el factor producido naturalmente por el cuerpo en personas con hemofilia leve y moderada. Una persona que no tiene inhibidores sanará de las heridas o se sentirá mejor poco después de que se le infunda el concentrado de factor. Una persona con un inhibidor no mejora después de recibir una dosis de factor adecuada para su peso.

¿Cómo se detectan los inhibidores?

Los niños deben someterse a pruebas de inhibidores con regularidad, al menos una vez al año. Un examen de sangre llamado tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) se realiza poco después de la infusión del concentrado de factor para calcular el tiempo que tarda en coagularse la sangre de la persona. Si el tiempo de coagulación está fuera del rango esperado después de una infusión, una segunda prueba llamada Ensayo de Bethesda se realiza para confirmar el diagnóstico y determinar el nivel de inhibidor que la persona ha desarrollado.

Las pruebas de inhibidores deben iniciarse si un paciente responde mal al tratamiento. Alguno Centros de tratamiento de hemofilia (HTC) prueba con más frecuencia en los primeros días de tratamiento, y muchas pruebas antes de cada cirugía y en las visitas clínicas integrales anuales.

¿Los inhibidores son todos iguales?

No. Los inhibidores vienen en diferentes grados de severidad. Los inhibidores se miden en título (la cantidad de inhibidores presentes en la sangre de una persona) y la fuerza de la respuesta inmunitaria (cómo responde el sistema inmunitario a infusiones adicionales de concentrado de factor).

Títulos

El "título" del inhibidor se mide en unidades Bethesda (BU). Este número representa la cantidad de inhibidores en el cuerpo de la persona. Los inhibidores se clasifican de la siguiente manera:

• Título bajo: la cantidad en la sangre es inferior a 5 UB. El número, y por lo tanto la fuerza, del inhibidor es bajo. Las personas con títulos bajos de inhibidores a veces pueden continuar usando productos de factor VIII o factor IX para tratar hemorragias; solo necesitan mucho más. Los inhibidores de títulos bajos a veces pueden resolverse por sí solos.
• Título alto: la cantidad de inhibidores que se encuentran en la sangre es superior a 5 UB. El número, y por lo tanto la fuerza del inhibidor, es alto. Las personas con un título alto de inhibidor no obtienen ningún beneficio del factor VIII o el factor IX, sin importar cuánto se infundan.

Respuestas anamnésicas

Una vez que un inhibidor está presente, la fuerza con la que el cuerpo reacciona a una mayor exposición del concentrado de factor, también llamada respuesta anamnésica, puede clasificar aún más el tipo de inhibidor.

• Respondedor bajo: cuando las personas con inhibidores de respuesta baja reciben factor VIII o factor IX, el título del inhibidor no aumenta. Debido a que el título se mantiene bajo, es posible que puedan controlar el sangrado usando mayores cantidades de esos concentrados de factor.
• Alta respuesta: cuando las personas con inhibidores de alta respuesta están expuestas al factor VIII o al factor IX, el sistema inmunitario desencadena rápidamente un desarrollo aún mayor de inhibidores.

Acceso Venoso

La necesidad de un buen acceso venoso es fundamental. Los pacientes con inhibidores pueden necesitar dosis frecuentes de agentes de derivación para controlar el sangrado. Aquellos que se someten a ITT necesitan pinchazos frecuentes con agujas para administrar el factor. Si bien la infusión en vena periférica es el método preferido porque ofrece una reducción potencial en el riesgo de infección y coágulos, a menudo es necesario que los pacientes busquen otras opciones porque las venas pueden ser de difícil acceso o la frecuencia de dosificación sería demasiado difícil en las venas periféricas. . A menudo es necesario que los pacientes busquen otras opciones de acceso venoso.

Dispositivos de acceso venoso central (CVAD)

Los dispositivos de acceso venoso central (CVAD, por sus siglas en inglés) pueden ser muy útiles para los pacientes (particularmente los niños) que necesitan dosis repetidas o urgentes de factor. Muchos padres optan por colocar un CVAD en su hijo con un trastorno hemorrágico simplemente por la libertad de poder tratarlo cuando sea necesario en el hogar en lugar de depender de un profesional médico para cada infusión. Requiere un procedimiento quirúrgico para colocar y, en última instancia, eliminar un CVAD. Existen algunos riesgos asociados con los CVAD: neumotórax, hemotórax, sangrado, dolor e infección.

Por lo general, en la hemofilia, un puerto es el dispositivo CVAD preferido. Un puerto es un pequeño aparato médico en forma de disco que se inserta debajo de la piel (con mayor frecuencia en el área del pecho). Consiste en un compartimento portal/depósito que está rematado por una burbuja de silicona para la inserción de la aguja. Esto se conecta en la parte posterior a un tabique/tubo de plástico. El tabique se introduce quirúrgicamente en una vena.

Se puede enseñar a los pacientes y cuidadores cómo infundir y cuidar un puerto en casa. Los puertos pueden durar de meses a años. Los pacientes pueden bañarse y nadar con un puerto.

Catéter central de inserción periférica (línea PICC)

Un catéter central insertado periféricamente (vía PICC) generalmente se inserta en la parte superior del brazo y es un tubo largo, delgado, pequeño y flexible. La punta del catéter termina en una vena grande en la parte superior del pecho. El extremo de la línea PICC es externo, lo que significa que una pequeña parte de la línea cuelga del punto de inserción en el brazo. Los pacientes y cuidadores infunden a través de este punto.

Las líneas PICC son a menudo una solución temporal para la infusión. Son útiles porque cada infusión no requiere un pinchazo de aguja, pero bañarse con una línea PICC puede ser un desafío y no se permite nadar.

Acceso venoso central tunelizado (líneas Hickman o Broviac)

Las líneas Hickman o Broviac son tubos delgados y largos hechos de silicona. Un cirujano coloca o tuneliza la línea en una de las venas centrales que conduce al corazón. La línea cuelga externamente (como una línea PICC) y los pacientes y/o cuidadores pueden infundir a través de este punto en lugar de pinchar con una aguja para cada infusión. Estas líneas pueden ser más propensas a infecciones porque son externas y muchos padres informan que bañarse puede ser un desafío.

Fístula Arterio-Venosa (FAV)

Una fístula se define como una abertura anormal entre partes del cuerpo. En el caso de una fístula arteriovenosa (AVF), un cirujano crea un pasaje o unión entre una arteria y una vena, lo que permite que una vena objetivo sea más fácil de usar para el acceso. Esto se hace con mayor frecuencia en un brazo o una pierna. Este procedimiento quirúrgico puede permitir el acceso periférico de la FAV, pero se necesita tiempo para que el sitio quirúrgico se cure y madure hasta un punto de uso. Las ventajas de una FAV incluyen que puede durar años, acceso venoso duradero y bajo riesgo de infección. Las desventajas incluyen la visibilidad de la FAV, el tiempo de maduración después de la cirugía, la trombosis y la estenosis.

Físico

El costo físico de los pacientes con inhibidores puede ser muy difícil debido a los frecuentes episodios de sangrado. La movilidad puede ser limitada y puede ser necesario el uso de dispositivos de asistencia (sillas de ruedas, muletas, bastones). Muchos pacientes con inhibidores desarrollan daño articular. El manejo del dolor puede ser difícil. Existen opciones quirúrgicas para los pacientes con inhibidores para aliviar algunos desafíos ortopédicos. Se alienta a los pacientes inhibidores a trabajar en estrecha colaboración con su HTC y fisioterapeuta para determinar qué opciones de ejercicio y tratamiento son mejores para ellos. Aprender más acerca de daño articular

Financiero

Los costos asociados con el tratamiento de una persona con inhibidores pueden ser asombrosos debido al costo y la cantidad de tratamiento necesario para detener el sangrado. Además, las personas con inhibidores tienen más probabilidades de ser hospitalizadas debido a complicaciones hemorrágicas.

psicosocial

Los efectos de vivir con un inhibidor van más allá de los desafíos físicos y económicos. Se necesita una cantidad excesiva de tiempo y esfuerzo para que los pacientes y los cuidadores traten las hemorragias y el inhibidor. Las visitas frecuentes al HTC, así como a la sala de emergencias y las hospitalizaciones de pacientes internos, pueden significar ausencias significativas para los niños en edad escolar y pueden crear dificultades en términos de empleo. Los problemas de dolor pueden provocar sentimientos de ira, frustración e impotencia. La depresión es una de las complicaciones más comunes de las enfermedades crónicas y tener un inhibidor puede aumentar algunos de esos sentimientos. Las limitaciones a la movilidad y la independencia pueden socavar la confianza. Perderse algunas de las actividades cotidianas que otros disfrutan puede generar sentimientos de aislamiento. Las familias a menudo tienen que dedicar una gran cantidad de tiempo al paciente y las relaciones familiares (hermanos y cónyuge) pueden sufrir. Tanto los pacientes como los cuidadores informan que las relaciones interpersonales son el mejor mecanismo para hacer frente a los desafíos psicosociales que enfrenta vivir con un inhibidor.

Desafíos físicos y psicosociales en pacientes hemofílicos adultos con inhibidores

El tratamiento de las “hemorragias” cuando hay inhibidores tiene en cuenta dos cosas: el título (la cantidad de inhibidores) y la respuesta anamnésica (la fuerza) de la respuesta inmunitaria. Algunas de las opciones disponibles para tratar hemorragias en personas con inhibidores incluyen:

Altas dosis de factor

Las hemorragias en pacientes con "baja respuesta" pueden tratarse con dosis más altas de concentrado de factor. Esto no es efectivo en personas con títulos altos de inhibidores porque no es factible infundir una dosis lo suficientemente grande o frecuente para superar la fuerza del anticuerpo inhibidor.

Eludir agentes

Para formar un coágulo estable, múltiples proteínas deben trabajar juntas. Estas proteínas se denominan “factores de coagulación” y se activan una tras otra. El resultado final es la fibrina, que forma una red para estabilizar el coágulo. Si falta uno de los factores de coagulación, la secuencia se interrumpe. Eso significa que tiene un coágulo débil que se romperá porque la red de fibrina no se formó para ayudar a mantenerlo unido. Este proceso se llama la cascada de la coagulación. En resumen, el factor VIII y el factor IX finalmente desencadenan la producción de factor VIIa para continuar el proceso de coagulación y formar un coágulo. Dado que las personas con inhibidores no pueden reemplazar el factor VIII o el factor IX faltantes (porque los anticuerpos lo destruyen), deben usar un producto diferente llamado agentes de derivación. Estos productos “eluden” los factores que son bloqueados por el inhibidor para continuar la cascada y ayudar a formar un coágulo.

Factor VIII porcino

El factor VIII porcino de plasma original se hizo a partir de plasma de cerdo y era similar al factor VIII humano y fue efectivo en el tratamiento de hemorragias en personas con inhibidores. Este producto se suspendió en 2004. Se aprobó un nuevo factor VIII porcino recombinante para su uso en adultos con hemofilia A adquirida, pero no con hemofilia A congénita. aún aprobado por la FDA para esta indicación, aunque ha sido aceptado para su publicación.

¿Es la profilaxis una opción para aquellos con inhibidores?

Actualmente, un agente de derivación para aquellos con inhibidores está aprobado por la FDA para la profilaxis. Las preocupaciones sobre la profilaxis para pacientes con inhibidores incluyen el costo del tratamiento, el volumen y la duración del tiempo de infusión, la vida media corta, la carga del tratamiento y el riesgo de trombosis.

Artículos de revistas médicas:

• “Cómo tratamos a un paciente con hemofilia A con un inhibidor del factor VIII”
• “Una comparación aleatoria de agentes de derivación en la hemofilia complicada con un inhibidor: el estudio comparativo FEIBA NovoSeven (FENOC)”
• “Desarrollo de inhibidores en la hemofilia B: una enfermedad huérfana que necesita atención”

¿Se pueden eliminar los inhibidores?

Terapia de inmunotolerancia

Sí. La terapia de inmunotolerancia (ITT; también conocida como inducción de inmunotolerancia o ITI) es un tratamiento que consiste en infusiones repetidas de concentrado de factor durante un período de tiempo. El objetivo de ITT es entrenar al cuerpo para que tolere el concentrado de factor y no reaccione a la proteína creando anticuerpos.

Los regímenes ITT varían en efectividad y no se ha demostrado que un tratamiento sea más efectivo que otro. Algunos tratamientos consisten en dosis diarias de factor mientras que otros regímenes recomiendan dos o tres veces por semana. Si bien en general se acepta que los pacientes con inhibidores deben comenzar la ITT usando el mismo producto de factor que resultó en el desarrollo de anticuerpos, algunos HTC pueden usar un producto de factor derivado de plasma que contiene von Willebrand para propósitos de ITT.

Immune Tolerance es altamente efectivo y funciona en aproximadamente 80% de personas con inhibidores. Los predictores de éxito incluyen qué tan pronto se detectó el inhibidor y qué tan pronto se inició la ITT, y el nivel máximo del título del inhibidor. Los pacientes con factor VIII tienen una mayor tasa de éxito que los pacientes con factor IX.

Existen diferentes opiniones médicas sobre qué régimen o protocolo ITT es el más efectivo. A continuación se presenta una breve discusión de las opciones de ITT; los pacientes deben discutir su tratamiento médico individual con su proveedor de atención médica.

Régimen de Malmö

El Régimen de Malmo recibe su nombre del área de Suecia donde se inició en 1982. Tradicionalmente, se realiza a corto plazo (uno o dos meses) en un entorno hospitalario y es una combinación de terapia de inmunotolerancia con factor a dosis altas. dosis, fármacos inmunosupresores e inmunoglobulina intravenosa (IGIV). Algunos han sugerido que los inhibidores se toleran rápidamente con este método, pero los efectos secundarios de los medicamentos inmunosupresores son un desafío. Pocos fuera de Escandinavia usan este régimen.

Protocolo de Bonn

El Protocolo de Bonn comenzó en Bonn, Alemania, a fines de la década de 1970. Implica la administración regular de reemplazo de factor durante un período de tiempo prolongado junto con el uso de concentrado de complejo de protrombina activado (aPCC, nombre de marca: FEIBA). Las tasas de dosificación varían y los pacientes que usan este método tradicionalmente permanecen en él durante varios meses o varios años.

Estudio Internacional ITI y Taller Internacional sobre Inhibidores: Recomendaciones de Consenso

• En 2007, un grupo de destacados hematólogos emitió recomendaciones. Los hallazgos se pueden encontrar aquí: “Taller internacional sobre inducción de inmunotolerancia: recomendaciones de consenso”
• Un estudio global, publicado en 2011, examinó las diferencias en la dosificación del factor VIII en dosis bajas y altas con fines de inmunotolerancia. No pareció haber una diferencia clara en la tasa de éxito ITT entre los brazos de factor de dosis alta y baja del estudio, pero se informó que el régimen de dosis alta significó que la tolerancia ocurrió más rápidamente. El estudio mostró una mayor tasa de sangrado para los participantes del estudio en el régimen de dosis más baja. El estudio se detuvo debido a esto. Los hallazgos se pueden encontrar aquí: “Los principales resultados del Estudio Internacional de Tolerancia Inmune: una comparación de dosis aleatoria”.

Cuando ITT no funciona/decisiones sobre cuándo detener ITT

De acuerdo con la “Taller internacional sobre inducción de inmunotolerancia: recomendaciones de consenso” la definición de consenso de ITT exitosa involucra tres cosas:

1. El título de inhibidor ya no se puede medir.
2. La recuperación del factor es mayor que 66% de lo normal.
3. La vida media del Factor VIII es superior a 6 horas.

¿Qué sucede si un paciente prueba ITT por un período prolongado y no ha cumplido con estos criterios? El estudio International ITI establece que si el éxito no ha llegado dentro de los 33 meses posteriores al inicio de la ITT y no hay una disminución de 20% en el título del inhibidor durante un período de seis meses, se considera un fracaso. Sin embargo, las definiciones de "falla" varían de un proveedor a otro.

Algunos médicos comenzarán una "terapia de rescate", que puede implicar cambiar el régimen de dosificación de ITT o cambiar el producto del factor.

Otros métodos de erradicación de inhibidores

Si bien la ITT normalmente es el primer método para tratar de erradicar un inhibidor, no siempre funciona para todos. Otros métodos para la erradicación de inhibidores están menos estudiados y son algo controvertidos entre los profesionales médicos.

Inmunosupresión o inmunomodulación

La inmunosupresión es un acto que reduce la forma en que se activa el sistema inmunológico o la eficacia del sistema inmunológico. En general, aunque este método se ha utilizado con un éxito limitado, no se ha estudiado a fondo en la erradicación de los inhibidores de la hemofilia congénita y se desconocen los efectos a largo plazo del uso de medicamentos inmunosupresores. La supresión puede ser contra todo el sistema inmunitario o centrarse específicamente en las células T o B. Se han utilizado varios medicamentos (supresores inmunitarios), como Rituximab (nombre comercial Rituxan; micofenolato de mofetilo (nombre comercial CellCept); corticosteroides, es decir, prednisona).

Los regímenes de tratamiento varían de HTC a HTC.

Plasmaféresis

La plasmaféresis es la extracción, el tratamiento y el retorno de (componentes de) plasma sanguíneo de la circulación sanguínea. Este procedimiento eliminará o reducirá los anticuerpos que causan el inhibidor; sin embargo, no tiene un efecto duradero y no es un método muy utilizado.