Nota: El siguiente es un comunicado de prensa editado de Alnylam Pharmaceuticals, Inc. El comunicado original se puede leer en su totalidad.A aquí.A
Alnylam Pharmaceuticals, Inc. anunció el lunes 14 de marzo de 2016 que ha iniciado la dosificación de inhibidores a pacientes con hemofilia en la Parte D de un ensayo clínico de Fase 1 en curso que evalúa un régimen de dosis subcutánea una vez al mes de fitusiran (ALN-AT3). A los pacientes con hemofilia A con inhibidores y con hemofilia B con inhibidores ahora se les ha administrado fitusiran. Fitusiran es un fármaco terapéutico de ARNi en investigación dirigido a la antitrombina (AT) para el tratamiento de la hemofilia A y B y los trastornos hemorrágicos raros (RBD). Fitusiran está diseñado para prevenir hemorragias en pacientes con hemofilia al reducir los niveles de AT con el objetivo de promover la generación suficiente de trombina y la formación de coágulos de fibrina para restaurar la hemostasia. La hemostasia es el proceso que detiene el sangrado después de una lesión. De acuerdo con las directrices anteriores, la empresa espera informar datos adicionales del ensayo de fase 1 a mediados de 2016 y nuevamente a finales de 2016. Además, la empresa sigue en camino de comenzar estudios fundamentales de fitusiran en la hemofilia A y B, incluidos pacientes con y sin inhibidores, a mediados de 2016.
“Hasta un tercio de las personas con hemofilia desarrollan anticuerpos inhibidores y se vuelven refractarios a su terapia con factor de reemplazo. Como resultado, su curso clínico se vuelve más difícil de manejar y estos pacientes generalmente tienen peores resultados clínicos”, afirmó Akin Akinc, Ph.D., director general de Fitusiran en Alnylam. “Debido a su novedoso mecanismo de acción, creemos que fitusiran representa una terapia potencial prometedora para el manejo de la hemostasia en personas con hemofilia con y sin inhibidores. Esperamos nuestra evaluación continua de la actividad y seguridad del fitusiran en este estudio de Fase 1 en curso, y esperamos informar nuevos datos de este estudio durante el transcurso del año”.
"En reconocimiento al Mes de los trastornos de la coagulación, nos complace demostrar nuestro compromiso continuo con las personas con hemofilia mediante el avance de nuestro estudio fitusiran en pacientes con inhibidores", afirmó John Maraganore, Ph.D., director ejecutivo de Alnylam. "Alnylam y sus empleados se dedican a desarrollar nuevos tratamientos innovadores para personas que viven con hemofilia en todo el mundo".
Acerca del estudio de fase 1 de Fitusiran
El ensayo de fase 1 en curso de fitusiran se está llevando a cabo en Bulgaria, Rusia, Suiza y el Reino Unido como un estudio de dosis única y múltiple con aumento de dosis que consta de cuatro partes. La Parte A, que está completa, fue un estudio aleatorizado, simple ciego, controlado con placebo, de dosis única y de escalada de dosis (n=4 por cohorte; aleatorización 3:1 de fitusiran: placebo) en voluntarios sanos. Esta parte del estudio se completó después de que la cohorte de la primera dosis recibió una dosis subcutánea única de fitusiran a 30 mcg/kg. La Parte B del estudio, que también está completa, fue un estudio abierto, de dosis múltiples y de aumento de dosis que inscribió a 12 pacientes con hemofilia A o B grave. Los pacientes de la Parte B recibieron tres inyecciones subcutáneas semanales de fitusiran en dosis de 15, 45 o 75 mcg/kg. La parte C del estudio, que está en curso, es un estudio abierto, multidosis y de aumento de dosis de hasta 18 pacientes con hemofilia A o B moderada o grave en los que los pacientes reciben tres dosis subcutáneas mensuales de fitusiran. Se han inscrito cuatro cohortes de tres pacientes cada una con dosis de 225, 450, 900 o 1800 mcg/kg, y dos cohortes adicionales de tres pacientes cada una con una dosis fija. La parte D del estudio, que comenzó recientemente, es un estudio abierto de dosis múltiples en pacientes con hemofilia A o B con inhibidores. El objetivo principal de las Partes B, C y D del estudio es evaluar la seguridad y tolerabilidad de múltiples dosis de fitusiran administrado por vía subcutánea en pacientes con hemofilia. Los objetivos secundarios incluyen la evaluación de la actividad clínica determinada por la reducción de los niveles circulantes de AT y el aumento de la generación de trombina en dosis farmacológicas de fitusiran. Además, se están realizando análisis exploratorios de sangrado. En el Reino Unido, la inscripción ha contado con la ayuda del Consorcio Académico de Coagulación del Sur (SACC).
Fitusiran es un compuesto en investigación, actualmente en etapa inicial de desarrollo clínico. La seguridad y la eficacia de fitusiran no han sido evaluadas por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. ni por ninguna otra autoridad sanitaria.
Datos clínicos de fitusiran
Los datos clínicos del estudio clínico de fase 1 en curso con fitusiran se presentaron en la reunión anual de 2015 de la Sociedad Estadounidense de Hematología (ASH), celebrada del 5 al 8 de diciembre en Orlando, Florida, y muestran que:
- Fitusiran logró una reducción potente, dependiente de la dosis y estadísticamente significativa de la AT de hasta un 88 por ciento en pacientes con hemofilia. Además, la reducción de la AT se asoció con aumentos estadísticamente significativos y clínicamente significativos en la generación de trombina y, en un análisis exploratorio post-hoc, se asoció con disminuciones estadísticamente significativas en la frecuencia de hemorragias.
- En otro análisis post hoc, hubo una reducción del 85 por ciento en la tasa de sangrado anualizada (ABR, por sus siglas en inglés) estimada mediana durante el período observado de administración de fitusiran, en comparación con la ABR a demanda histórica media en nueve pacientes evaluables.
- Se encontró que, en general, Fitusiran fue bien tolerado hasta la fecha límite de datos del 12 de noviembre de 2015, y no incluyó eventos adversos graves, interrupciones o eventos tromboembólicos, ni cambios clínicamente significativos en los parámetros de laboratorio ni aumentos clínicamente significativos en el dímero D, un biomarcador de exceso. formación de coágulos. Tres eventos adversos relacionados con el medicamento informados fueron todos leves, incluidas dos reacciones transitorias en el lugar de la inyección. No relacionado con fitusiran, un paciente fue hospitalizado por reactivación de hepatitis C.
Como se señaló anteriormente, y de acuerdo con la orientación anterior, la Compañía espera informar datos adicionales de seguridad y actividad clínica del estudio de Fase 1 a mediados de 2016 y nuevamente a fines de 2016.
También en la conferencia ASH de 2015, Alnylam y sus colaboradores presentaron datos preclínicos que demuestran que la reducción de AT in vitro condujo a una mayor generación de trombina en plasma de pacientes con hemofilia que han desarrollado anticuerpos inhibidores de la terapia con factor de reemplazo.
Se puede acceder a los conjuntos de datos clínicos y preclínicos descritos anteriormente en www.alnylam.com/capella.
Acerca de la antitrombina (AT)
La antitrombina (AT, también conocida como “antitrombina III” y “SERPINC1”) es una proteína plasmática expresada en el hígado y miembro de la familia de proteínas “serpinas” que actúa inactivando la trombina y otros factores de coagulación. La AT desempeña un papel clave en la hemostasia normal al ayudar a limitar el proceso de formación de coágulos de fibrina. Sin embargo, en la hemofilia, la generación insuficiente de trombina da como resultado una formación deficiente de coágulos de fibrina. Reducir la AT en pacientes con hemofilia puede promover la generación de niveles suficientes de trombina necesarios para formar un coágulo de fibrina eficaz y prevenir hemorragias. Este razonamiento está respaldado por datos genéticos humanos que sugieren que la coherencia de mutaciones trombofílicas, incluida la deficiencia de AT, puede mejorar el sangrado en la hemofilia. La reducción de AT es una estrategia única e innovadora para restaurar la hemostasia en personas con hemofilia.
Acerca de ARNi
El RNAi (ARN de interferencia) es una revolución en biología, representa un gran avance en la comprensión de cómo se activan y desactivan los genes en las células, y un enfoque completamente nuevo para el descubrimiento y desarrollo de fármacos. Su descubrimiento ha sido anunciado como "un avance científico importante que ocurre aproximadamente una vez cada década" y representa una de las fronteras más prometedoras y de rápido avance en la biología y el descubrimiento de fármacos en la actualidad, que recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2006. RNAi es un proceso natural de silenciamiento de genes que ocurre en organismos que van desde plantas hasta mamíferos. Al aprovechar el proceso biológico natural del ARNi que se produce en nuestras células, se vislumbra la creación de una nueva clase importante de medicamentos, conocidos como terapias de ARNi. El ARN pequeño de interferencia (ARNip), las moléculas que median la iARN y comprenden la plataforma terapéutica de iARN de Alnylam, atacan la causa de las enfermedades al silenciar potentemente los ARNm específicos, evitando así que se produzcan las proteínas que causan enfermedades. Las terapias de ARNi tienen el potencial de tratar enfermedades y ayudar a los pacientes de una manera fundamentalmente nueva.
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