Nueva terapia génica para la hemofilia muestra potencial como tratamiento seguro

La investigación mostró que los eventos de sangrado se redujeron drásticamente en animales con hemofilia B. El uso de un vector viral para intercambiar genes defectuosos demostró ser seguro y podría usarse para la hemofilia A más común.

Un estudio en curso de varios años sugiere que un nuevo tipo de terapia génica para la hemofilia B podría ser segura y eficaz para los pacientes humanos. Publicado en la revista Ciencia Medicina Traslacional, la investigación mostró que un retrovirus reprogramado podría transferir con éxito nuevos genes del factor IX (coagulación) a animales con hemofilia B para reducir drásticamente el sangrado espontáneo. Hasta ahora, la nueva terapia ha demostrado ser segura.

“El resultado fue sorprendente”, dijo Timothy Nichols, MD, director del Laboratorio de Investigación de Sangre Francis Owen de la Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte y coautor principal del artículo. “Solo una pequeña cantidad del nuevo factor IX necesario para la coagulación adecuada produjo una reducción importante en los eventos de sangrado. Fue extraordinariamente poderoso”.

La idea detrás de la terapia génica es que los médicos puedan dar a los pacientes con hemofilia una dosis única de nuevos genes de coagulación en lugar de múltiples inyecciones de factor IX recombinante durante toda la vida que hasta hace muy poco tenían que administrarse varias veces a la semana. Un nuevo tratamiento para la hemofilia aprobado por la FDA dura más de unos pocos días, pero los pacientes aún requieren inyecciones al menos una o dos veces al mes de forma indefinida.

Este nuevo enfoque de terapia génica, al igual que otros enfoques de terapia génica, implicaría una sola inyección y podría ahorrar dinero al tiempo que proporciona una solución a largo plazo para una afección de por vida. Una gran ventaja potencial de este nuevo enfoque de terapia génica es que utiliza vectores lentivirales, a los que la mayoría de las personas no tienen anticuerpos que rechazarían los vectores y harían que la terapia fuera menos efectiva.

En estudios clínicos en humanos, aproximadamente el 40 por ciento de los participantes potenciales evaluados para un tipo diferente de vector viral, llamados vectores virales adenoasociados, tienen anticuerpos que les impiden participar en ensayos de AAV para el tratamiento de terapia génica de la hemofilia. Esto significa que más personas podrían beneficiarse potencialmente del enfoque de terapia génica de lentivirus.

La hemofilia es un trastorno hemorrágico en el que las personas carecen de un factor de coagulación, lo que significa que sangran mucho más fácilmente que las personas que no padecen la enfermedad. A menudo, las personas con hemofilia sangran espontáneamente en las articulaciones, lo que puede ser extremadamente doloroso y paralizante. Las hemorragias espontáneas en los tejidos blandos también son comunes y pueden ser fatales si no se tratan de inmediato. La hemofilia A afecta aproximadamente a uno de cada 5000 nacimientos de varones. Estos pacientes no producen suficiente factor VIII en el hígado. Esto conduce a una incapacidad para coagular. La hemofilia B afecta aproximadamente a uno de cada 35.000 nacimientos; estos pacientes carecen del factor IX.

Este nuevo método fue encabezado por Luigi Naldini, PhD, director del Instituto de Terapia Génica San Raffaele Telethon y coautor principal de la Ciencia Medicina Traslacional papel.

Para este estudio, Naldini y Nichols desarrollaron una forma de usar un lentivirus, que es un retrovirus grande, para administrar genes del factor IX en los hígados de tres perros que tienen hemofilia natural. Los investigadores eliminaron los genes implicados en la replicación viral. “Esencialmente, esta ingeniería molecular volvió inerte al virus”, dijo Nichols. “Tenía la capacidad de ingresar al cuerpo pero no causar enfermedades”. Este proceso convirtió al virus en un vector, simplemente un vehículo para transportar carga genética.

A diferencia de otros vectores virales que se han utilizado para experimentos de terapia génica, el vector lentiviral es tan grande que puede transportar una gran cantidad de carga útil, es decir, los genes del factor IX de los que carecen las personas con hemofilia B. (Este enfoque también podría usarse para la hemofilia A, donde el gen FVIII es considerablemente más grande).
Estos vectores virales luego se inyectaron directamente en el hígado o por vía intravenosa. Después de más de tres años, los tres perros del estudio experimentaron cero o un evento de sangrado grave cada año. Antes de la terapia, los perros experimentaron un promedio de cinco sangrados espontáneos que requirieron tratamiento clínico. Es importante destacar que los investigadores no detectaron efectos nocivos.

“Esta característica de seguridad es de suma importancia”, dijo Nichols. “Trabajos anteriores en otros lugares durante la década de 2000 utilizaron retrovirus para la terapia génica para tratar a personas con inmunodeficiencia combinada grave, pero algunos pacientes en ensayos clínicos desarrollaron leucemia”. Sin embargo, los vectores retrovirales más nuevos hasta ahora han demostrado ser seguros para los pacientes con SCID.

Para demostrar aún más la seguridad de este nuevo tratamiento para la hemofilia, Nichols y Naldini usaron tres cepas diferentes de ratones que eran altamente susceptibles a desarrollar complicaciones, como tumores malignos, cuando se les presentaban los lentivirus. Pero los investigadores no encontraron efectos nocivos en los ratones. Los investigadores creen que convertir el lentivirus en un vector lentiviral lo hizo seguro.

"Considerando los datos del modelo de ratón y la ausencia de genotoxicidad detectable durante la expresión a largo plazo en los perros con hemofilia B, los vectores lentivirales tienen un perfil de seguridad muy alentador en este caso", dijo Nichols.

Todavía queda mucho trabajo por hacer antes de que este enfoque de terapia génica pueda usarse en ensayos clínicos en humanos. Por ejemplo, los investigadores esperan aumentar la potencia de la terapia para disminuir aún más el sangrado espontáneo y, al mismo tiempo, mantener la seguridad de la terapia.

Antes del tratamiento, los perros con hemofilia no tenían signos de producción de factor IX. Después del tratamiento, exhibieron entre el 1 y el 3 por ciento de la producción que se encuentra en los perros normales. Este ligero aumento fue suficiente para disminuir sustancialmente los eventos hemorrágicos.

Aún así, Nichols dijo que sería mejor si pudieran aumentar la producción del factor IX entre un 5 y un 10 por ciento de lo normal sin dejar de ser seguros. Esta cantidad de expresión del factor IX podría potencialmente eliminar los eventos de sangrado espontáneo para las personas con hemofilia B.

Esta es parte de una historia de UNC Health Care y la Facultad de Medicina de UNC. Lea el comunicado completo.