La FDA identifica un biomarcador para la respuesta inmunitaria a los productos de FVIII utilizados para tratar la hemofilia A

El siguiente es un comunicado de prensa de la FDA. Lea el comunicado de prensa en el sitio web de la FDA aquí.

Los científicos de la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. desarrollaron una técnica que les permite determinar si las células del sistema inmunitario llamadas células dendríticas aparecen preparadas para desencadenar la producción de anticuerpos contra los productos del factor VIII (FVIII) que se usan para tratar la hemofilia A. Estas células preparadas presentan FVIII específico -péptidos derivados en la superficie. La técnica podría permitir a los científicos utilizar la presencia de estas células dendríticas preparadas como biomarcadores de posibles reacciones inmunitarias que bloquearían los efectos terapéuticos del FVIII.
Los pacientes con hemofilia carecen de FVIII, una proteína que forma parte de la cascada de reacciones químicas necesarias para formar coágulos de sangre y detener el sangrado. La enfermedad causa sangrado prolongado de heridas, sangrado en músculos y articulaciones y sangrado espontáneo dentro del cuerpo. El tratamiento consiste en reemplazar el FVIII usando rFVIII o pdFVIII.
El biomarcador es importante porque la producción de anticuerpos contra los fármacos proteicos es una preocupación importante de seguridad y eficacia durante el desarrollo de fármacos y la subsiguiente regulación de dichos productos por parte de la agencia. Las estrategias que identifiquen a los individuos y grupos de individuos en riesgo de producir anticuerpos contra tales fármacos mitigarían este problema.
La nueva técnica también permitió a los científicos de la FDA explicar estudios clínicos previos que muestran que el FVIII derivado del plasma sanguíneo humano (FVIII derivado del plasma, pdFVIII) puede desencadenar una respuesta inmunitaria significativamente menor que si se produce mediante ingeniería genética (FVIII recombinante, rFVIII) .
Las células dendríticas capturan y digieren moléculas extrañas y exhiben partes de ellas en su membrana exterior como un paso inicial en la respuesta inmune que produce anticuerpos contra estas moléculas. La técnica de la FDA permite a los investigadores determinar si las células dendríticas muestran más fragmentos de FVIII si se exponen a un tipo de FVIII en contraste con otros tipos de esta proteína. Usando la técnica, los científicos de la FDA descubrieron que algunos productos de FVIII hacen que las células dendríticas muestren más fragmentos de la proteína que otros tipos de FVIII. Por lo tanto, este biomarcador podría potencialmente ayudar a identificar si es probable que un producto de FVIII específico provoque que las células dendríticas inicien el sistema inmunitario para producir anticuerpos contra los productos de FVIII.
Aunque investigaciones anteriores sugirieron que el rFVIII podría tener más probabilidades que el pdFVIII de desencadenar una respuesta inmunitaria a través de la activación de las células dendríticas, hasta ahora, los investigadores no habían podido explicar por qué ocurría esto.
Ya se sabía que las células dendríticas absorben y desmantelan moléculas extrañas que ingresan al cuerpo, incluidos medicamentos como rFVIII y pdFVIII. Luego, estas células usan moléculas en su superficie llamadas complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) para mostrar las piezas de las proteínas, llamadas péptidos, a otra parte del sistema inmunitario llamada células T. Posteriormente, las células T desencadenan una respuesta de anticuerpos al fármaco de proteína completa que inhibe su efecto terapéutico.
Sin embargo, en estudios de laboratorio, agregar fracciones peptídicas del fármaco a cultivos de células dendríticas para ver cuáles se unen a las moléculas MHC no pudo responder a la pregunta de si las células dendríticas producen naturalmente esos péptidos cuando descomponen el fármaco. Además, proporcionar a las células dendríticas el fármaco completo para que lo procesen naturalmente no respondió a la pregunta de qué péptidos en las moléculas MHC estimulan las células T.
Por lo tanto, los científicos de la FDA utilizaron una técnica llamada ensayo de proteómica peptídica asociada al complejo principal de histocompatibilidad (MHC) basado en espectrometría de masas (MAPP) para determinar qué fragmentos peptídicos de rFVIII y pdVIII producidos por las células dendríticas se unieron a sus moléculas MHC.
Los científicos pudieron demostrar que las células dendríticas de pacientes con hemofilia A, así como de individuos sanos, muestran menos péptidos que estimulan las células T cuando recibieron pdFVIII que cuando recibieron rFVIII.
Los resultados sugieren que el pdFVIII elaborado mediante la extracción de la proteína del plasma sanguíneo podría producir un producto que es menos probable que desencadene la producción de fragmentos peptídicos por parte de las células dendríticas que el rFVIII. A su vez, esto reduciría la probabilidad de que el tratamiento con pdFVIII, en comparación con rFVIII, provoque que el sistema inmunitario produzca anticuerpos que inhiban el efecto terapéutico del fármaco.
 
Lea el comunicado de prensa en el sitio web de la FDA aquí.A 
 
Título:
Péptidos identificados en células dendríticas derivadas de monocitos: un marcador de inmunogenicidad clínica frente a productos de FVIII
Blood Advances 14 de mayo de 2019, Volumen 3, Número 9Descargo de responsabilidad de enlace externo
Autores
Wojciech Jankowski,¹ Parque Yara,² José McGill,¹ Eugenio Maraskovsky,³ marco hofmann,⁴ Vicente P. Diego,^5,6 Bernadette W. Luu,^5,6 Tom E Howard,^5-8 Roberto Kellerman,⁹ nigel s clave,^2,9 y Zuben E. Sauna^1
1Rama de Hemostasia, División de Terapéutica de Proteínas Plasmáticas, Oficina de Tejidos y Terapéutica Avanzada, Centro de Evaluación e Investigación Biológica, Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU., Silver Spring, MD; ²Departamento de Medicina y Patología de Laboratorio, Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, Chapel Hill, NC; ³Investigación, Bio21
Instituto, CSL Limited, Melbourne, VIC, Australia; ⁴Investigación, CSL Behring GmbH, Marburg, Alemania; ⁵Instituto de Diabetes y Obesidad del Sur de Texas, ⁶Departamento de Genética Humana, y ⁷Departamento de Educación Médica, Facultad de Medicina, Universidad de Texas Rio Grande Valley, Brownsville, TX; ⁸Corporación de Biotecnología Haplomics, Brownsville, TX; y ⁹Departamento de Medicina, Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, Chapel Hill, NC