Resultados del estudio de fase I para el tratamiento de la hemofilia subcutánea una vez al mes

Nota: El siguiente es un comunicado de prensa editado de Alnylam. El comunicado original se puede leer en su totalidad aquí.

Alnylam Pharmaceuticals, Inc. anunció el 7 de diciembre de 2015 los resultados positivos de su estudio clínico de fase 1 en curso con fitusiran (fi-TOO-si-ran), la denominación común internacional (DCI) recomendada para ALN-AT3. Fitusiran es un ARNi terapéutico en investigación dirigido a la antitrombina (AT) para el tratamiento de la hemofilia A y B y los trastornos hemorrágicos raros (RBD). Fitusiran está diseñado para reducir los niveles de AT con el objetivo de promover la generación de trombina suficiente para restaurar la hemostasia, evitando así el sangrado en pacientes con hemofilia. Los nuevos datos clínicos se presentaron en una sesión oral en la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Hematología (ASH) de 2015, que se llevó a cabo del 5 al 8 de diciembre en Orlando, Florida.
Los resultados demostraron que la administración subcutánea de fitusiran logró una reducción potente y dependiente de la dosis de AT de hasta un 88 por ciento. Además, la reducción de AT se asoció con aumentos estadísticamente significativos y clínicamente significativos en la generación de trombina y disminuciones en la frecuencia de sangrado en pacientes con hemofilia. En particular, la administración de fitusiran resultó en una reducción del 85 por ciento en las tasas de sangrado anualizadas estimadas (ABR, por sus siglas en inglés) medianas en nueve pacientes evaluables. Es importante destacar que, hasta la fecha, se encontró que fitusiran era generalmente bien tolerado, sin incluir aumentos clínicamente significativos en el dímero D, un biomarcador de formación excesiva de coágulos. De acuerdo con la guía anterior, la compañía espera comenzar los estudios fundamentales de fitusiran a mediados de 2016.
“Consideramos que estos nuevos resultados del ensayo clínico de fase 1 en curso son muy prometedores, ya que demuestran la actividad clínica de fitusirán subcutáneo una vez al mes con una fuerte reducción de AT y aumentos clínicamente significativos en la generación de trombina. Además, si bien es exploratoria y solo en un número limitado de pacientes, la reducción en la ABR mediana estimada dio como resultado tasas de sangrado que son comparables a las reportadas en la literatura para infusiones intravenosas profilácticas de factores de reemplazo o "agentes de derivación" en pacientes con hemofilia. . También nos alientan nuestros resultados generales de seguridad, que ahora incluyen pacientes con un total de más de 300 días de exposición a niveles de reducción de AT superiores al 75 por ciento”, dijo Akshay Vaishnaw, MD, Ph.D., vicepresidente ejecutivo de I+D y director médico de Alnylam. “Hemos iniciado la inscripción de pacientes en nuestro estudio de extensión de etiqueta abierta de Fase 1, y esperamos presentar datos de ese estudio de forma continua al menos una vez al año a partir de 2016. Además, esperamos comenzar nuestra Fase 3 de fitusiran programa en hemofilia A y B, incluyendo pacientes con y sin inhibidores, a mediados de 2016”.
Se presentaron nuevos resultados de 24 pacientes con hemofilia en las Partes B (N=12) y C (N=12) del estudio de Fase 1 en curso, e incluyen todos los datos disponibles hasta la fecha límite de datos del 12 de noviembre de 2015.
Alnylam y sus colaboradores analizarán estos nuevos resultados clínicos con fitusiran en el próximo Día de I+D de la empresa, que se celebrará el jueves 10 de diciembre de 2015 en el Sofitel New York de la ciudad de Nueva York. Este evento se transmitirá en vivo en la sección de Inversionistas del sitio web de la compañía, www.alnylam.com. Una repetición de audio del evento estará disponible en el sitio web de Alnylam aproximadamente 90 minutos después del evento.
Resultados preliminares de la actividad clínica del estudio de fase 1
Las dosis subcutáneas mensuales de fitusiran dieron como resultado una reducción potente, dependiente de la dosis y estadísticamente significativa de AT de hasta un 88 por ciento. Con la dosis máxima de 1800 microgramos por kilogramo (mcg/kg), la reducción media máxima de AT fue del 79 ± 3 por ciento. La respuesta a la dosis de fitusiran se examinó comparando la reducción media máxima de AT con las dosis equivalentes mensuales administradas a voluntarios y pacientes en las Partes A, B y C del estudio (N=27). Como se anticipó, la reducción y la durabilidad de AT dependiente de la dosis se demostraron al explorar el espectro completo de dosis en las fases de MAD. La reducción de AT con fitusiran se asoció con aumentos estadísticamente significativos en la generación de trombina, lo que proporciona evidencia continua del posible restablecimiento de la hemostasia en pacientes con hemofilia. La asociación entre la reducción de AT y el aumento de la generación de trombina se evaluó en un análisis exploratorio post hoc en el que la reducción de AT se clasificó en cuartiles. En el cuartil más alto (reducción de AT superior al 75 por ciento) (N=9), la administración de fitusiran resultó en aumentos medios en la generación de trombina de 285 ± 165 por ciento (p menos de 0,001 según la prueba t pareada). En este nivel de reducción de AT, la generación máxima de trombina promedio fue de 62 ± 27 nM, y se encontró que el rango de valores de generación máxima de trombina se superpone con los observados en voluntarios sanos (64 - 210 nM).
Se realizó un subestudio para correlacionar los niveles de generación de trombina específicos del paciente alcanzados tras la administración de fitusiran con los alcanzados con la dosificación de factor VIII. Los pacientes con hemofilia A grave (N=3) recibieron una dosis única intravenosa de factor VIII recombinante antes de recibir su primera dosis de fitusiran subcutáneo. Después de la administración del factor VIII, se midieron los niveles plasmáticos del factor y la generación de trombina en varios puntos de tiempo para generar una curva estándar específica del paciente que relaciona el nivel del factor con la generación de trombina. Los valores de generación de trombina alcanzados después del lavado del factor VIII y después de la administración de fitusirán se convirtieron luego en niveles de equivalencia de factor basados en la curva estándar específica del paciente. En este subestudio, la dosificación de fitusirán dio como resultado valores máximos de generación de trombina equivalentes a los alcanzados con niveles plasmáticos de factor VIII superiores al 40-50 por ciento de lo normal. En consecuencia, en estos tres sujetos, el tratamiento subcutáneo con fitusirán dio como resultado la restauración de la generación de trombina a niveles consistentes con lo que son niveles funcionales esencialmente normales del Factor VIII.
Se realizó un análisis post hoc exploratorio mediante el examen de la frecuencia de eventos hemorrágicos en el estudio medidos prospectivamente en todos los pacientes de las Partes B y C del estudio (N=24). Durante el período de tiempo en que los pacientes tuvieron una disminución de AT inferior al 25 por ciento, se informó un total de 43 eventos hemorrágicos en 24 pacientes, y las ABR estimadas media y mediana fueron 34 ± 10 y 13, respectivamente. En el estudio de fitusiran de fase 1 en curso, se logró una reducción dependiente de la reducción de AT en los valores ABR estimados medios y medianos. En el cuartil más alto de más del 75 por ciento de reducción de AT, donde 9 pacientes experimentaron una exposición agregada de 304 días, los valores ABR estimados promedio y mediano se redujeron a 6 ± 3 y 0, respectivamente. La reducción en la ABR media estimada asociada con una mayor reducción de AT fue estadísticamente significativa (p inferior a 0,05 según un modelo de regresión binomial negativo).
Se realizó un análisis post hoc adicional en pacientes de tres cohortes en la Parte C del estudio para evaluar los efectos de fitusiran sobre el sangrado (los datos para la cohorte de 1800 mcg/kg no eran lo suficientemente maduros para este análisis). Aquí, se evaluó el efecto de la administración de fitusiran sobre la ABR estimada mediante la medición prospectiva de eventos hemorrágicos durante un "período de inicio" (el período desde el día 0 hasta el día 28 cuando está en curso la reducción inicial de AT) y un "período de observación" (definido como el período desde el día 29 hasta el último día disponible, hasta un máximo del día 112, durante el cual los niveles de AT muestran una disminución sostenida). Además, y cuando estuvo disponible, se recopilaron datos sobre ABR históricos a pedido informados por el paciente. En este análisis, hubo una marcada reducción del 85 por ciento en la media de ABR estimada durante el período de observación en comparación con la mediana histórica de ABR bajo demanda para los nueve pacientes evaluables de la Parte C. Específicamente, la ABR mediana histórica a pedido fue de 28 y la ABR estimada mediana del período de inicio fue de 12,6. Por el contrario, la ABR mediana estimada durante el período de observación posterior a la administración de fitusiran fue de 4,3. En las dos cohortes de dosis evaluables más altas (N=6), la mediana de ABR estimada durante el período de observación fue incluso más baja, de 2,2. En particular, esta ABR mediana estimada lograda con fitusirán subcutáneo una vez al mes se compara favorablemente con el rango de valores ABR medianos de 1,1 a 3,7 informados en estudios clínicos de infusiones intravenosas profilácticas de factor VIII recombinante o IX1-4 y la ABR mediana de 7,9 informada en un estudio clínico del régimen profiláctico del agente de derivación en pacientes con hemofilia con inhibidores5.
Resultados preliminares de seguridad del estudio de fase 1
A partir del corte de datos actual del 12 de noviembre de 2015, fitusiran continúa siendo generalmente bien tolerado en todos los pacientes con hemofilia (Partes B y C, N=24). Como se señaló anteriormente, esto incluye un total de 9 pacientes que lograron una reducción de AT superior al 75 por ciento durante un total de 304 días. No ha habido eventos adversos graves (SAE) relacionados con el fármaco del estudio, ni interrupciones, ni cambios significativos en los exámenes físicos, signos vitales o electrocardiografía. Un paciente fue hospitalizado por reactivación de la hepatitis C, que no estaba relacionada con la administración de fitusiran. Hubo tres eventos adversos (AE) relacionados con el medicamento, todos los cuales fueron leves. Entre estos EA, hubo dos reacciones en el lugar de la inyección (ISR), cada una de las cuales consistía en un dolor leve y transitorio. No ha habido cambios clínicamente significativos en ningún parámetro de laboratorio, incluidas las pruebas de función hepática, hematología y medidas de coagulación. No ha habido eventos tromboembólicos o aumentos clínicamente significativos en el dímero D. Todas las hemorragias se manejaron con éxito con la administración estándar de factor de reemplazo, sin eventos adversos asociados. Por último, no ha habido casos de formación de anticuerpos antifármacos contra fitusirán.
Acerca del estudio de fase 1 de Fitusiran
El ensayo de fase 1 en curso de fitusiran se está llevando a cabo en Bulgaria, Rusia, Suiza y el Reino Unido como un estudio de dosis única y multidosis, con aumento de dosis que consta de tres partes. La Parte A, que está completa, fue un estudio aleatorizado, simple ciego, controlado con placebo, de dosis única y escalado de dosis (n=4 por cohorte; aleatorización 3:1 de fitusiran:placebo) en voluntarios sanos. Esta parte del estudio se completó después de que la cohorte de la primera dosis recibiera una dosis subcutánea única de fitusiran a 30 mcg/kg. La Parte B del estudio, que también está completa, fue un estudio abierto, de dosis múltiples y de aumento de dosis que inscribió a 12 pacientes con hemofilia A o B grave. Los pacientes de la Parte B recibieron 3 inyecciones subcutáneas semanales de fitusiran en dosis de 15, 45 o 75 mcg/kg. La Parte C del estudio, que está en curso, es un estudio abierto, de múltiples dosis y de escalada de dosis de hasta 18 pacientes con hemofilia A o B moderada o grave en el que los pacientes reciben 3 dosis subcutáneas mensuales de fitusirán en dosis de 225, 450, 900 o 1800 mcg/kg. El objetivo principal de las Partes B y C del estudio es evaluar la seguridad y la tolerabilidad de dosis múltiples de fitusiran administradas por vía subcutánea en pacientes con hemofilia. Los objetivos secundarios incluyen la evaluación de la actividad clínica determinada por la reducción de los niveles circulantes de AT y el aumento de la generación de trombina a dosis farmacológicas de fitusirán. Además, se están realizando análisis exploratorios de sangrado. En el Reino Unido, la inscripción ha sido ayudada por el Consorcio de Coagulación Académica del Sur (SACC).
Fitusiran es un compuesto en investigación, actualmente en etapa inicial de desarrollo clínico. La seguridad y la eficacia de fitusiran no han sido evaluadas por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. ni por ninguna otra autoridad sanitaria.
Acerca de ARNi
El RNAi (ARN de interferencia) es una revolución en biología, representa un gran avance en la comprensión de cómo se activan y desactivan los genes en las células, y un enfoque completamente nuevo para el descubrimiento y desarrollo de fármacos. Su descubrimiento ha sido anunciado como "un avance científico importante que ocurre aproximadamente una vez cada década" y representa una de las fronteras más prometedoras y de rápido avance en la biología y el descubrimiento de fármacos en la actualidad, que recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2006. RNAi es un proceso natural de silenciamiento de genes que ocurre en organismos que van desde plantas hasta mamíferos. Al aprovechar el proceso biológico natural del ARNi que se produce en nuestras células, se vislumbra la creación de una nueva clase importante de medicamentos, conocidos como terapias de ARNi. El ARN pequeño de interferencia (ARNip), las moléculas que median la iARN y comprenden la plataforma terapéutica de iARN de Alnylam, atacan la causa de las enfermedades al silenciar potentemente los ARNm específicos, evitando así que se produzcan las proteínas que causan enfermedades. Las terapias de ARNi tienen el potencial de tratar enfermedades y ayudar a los pacientes de una manera fundamentalmente nueva.