El tratamiento para la enfermedad de la sangre es un hito en la terapia génica

Por NICHOLAS WADE
Publicado: 10 de diciembre de 2011
Investigadores médicos en Gran Bretaña trataron con éxito a seis pacientes que padecían la enfermedad de coagulación de la sangre conocida como hemofilia B inyectándoles la forma correcta de un gen defectuoso, un logro histórico en el problemático campo de la terapia génica. La hemofilia B, que fue portada por la reina Victoria y afectó a la mayoría de las casas reales de Europa, es la primera enfermedad conocida que parece ser tratable mediante terapia génica, una técnica con un historial de 20 años de fracaso casi ininterrumpido.
Investigadores del University College London utilizaron un virus que porta un gen de reemplazo para la coagulación de la sangre para ayudar a seis pacientes.
"Creo que este es un gran avance para el campo", dijo el Dr. Ronald G. Crystal, terapeuta genético en el Weill Cornell Medical College. “Después de todo el alboroto a principios de la década de 1990, creo que el campo realmente está regresando ahora.
La terapia génica ha tenido éxitos menores en enfermedades muy raras, pero sufrió un revés importante en 1999 con la muerte de un paciente en un ensayo clínico en la Universidad de Pensilvania. Otro ensayo de terapia génica trató una inmunodeficiencia pero causó cáncer en algunos pacientes.
El concepto general de terapia génica (reemplazar el gen defectuoso en cualquier enfermedad genética con la versión intacta) ha sido atractivo durante mucho tiempo. Pero llevarlo a la práctica, generalmente cargando el gen de reemplazo en un virus que lo introduce en las células humanas, ha sido una lucha.
El sistema inmunitario es demasiado eficaz para matar los virus antes de que los genes puedan hacer efecto.
El éxito con la hemofilia B, informado en línea el sábado en The New England Journal of Medicine, incorpora varias mejoras menores desarrolladas durante muchos años por diferentes grupos de investigadores.
El virus de entrega, que lleva una buena versión del gen humano para el agente de coagulación conocido como Factor IX, fue preparado por investigadores del St. Jude Children's Research Hospital en Memphis. Los pacientes habían sido reclutados y tratados con el virus en Inglaterra por un equipo dirigido por el Dr. Amit C. Nathwani del University College London; investigadores del Children's Hospital of Philadelphia monitorearon sus reacciones inmunológicas.
La hemofilia B es causada por un defecto en el gen del Factor IX. Mortal si no se trata, la enfermedad ocurre casi solo en hombres porque el gen del Factor IX se encuentra en el cromosoma X, del cual los hombres tienen solo una copia.
Las mujeres que portan un gen defectuoso en un cromosoma X pueden compensarlo con la copia buena en su otro cromosoma X, pero legan la copia defectuosa a la mitad de sus hijos. Aproximadamente uno de cada 30,000 niños recién nacidos tiene la enfermedad, con alrededor de 3,000 pacientes en los Estados Unidos.
El Dr. Nathwani y su equipo informaron que trataron a los pacientes infundiéndoles el virus del parto en sus venas. El virus se aloja en las células del hígado y el gen que lleva produce copias correctas del Factor IX. Una sola inyección permitió a los pacientes producir pequeñas cantidades de Factor IX, lo suficiente como para que cuatro de los seis pudieran detener el tratamiento habitual, inyecciones de concentrado de Factor IX preparado a partir de sangre donada. Los otros dos pacientes continuaron necesitando concentrado, pero con menos frecuencia.
Tratar a un paciente con concentrado cuesta $300,000 al año, con un posible costo de por vida de $20 millones, pero la única inyección requerida del nuevo virus de entrega cuesta solo $30,000, Dra. Katherine P. Ponder de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis señala en su comentario en The New England Journal of Medicine, calificando el ensayo como “un estudio histórico”.
Los pacientes han seguido produciendo su propio Factor IX hasta por 22 meses, dijo el Dr. Edward GD Tuddenham, director del Centro de Hemofilia del Royal Free Hospital de Londres. Un paciente, un geólogo, tuvo una buena respuesta al principio, pero su nivel de Factor IX ha disminuido al 1 por ciento de lo normal, el nivel en el que se inicia la enfermedad.
“Atribuimos esto al hecho de que tenía una inflamación y, aunque la tratamos de inmediato, deberíamos haber sido más rápidos”, dijo el Dr. Tuddenham.
El paciente no puede ser inyectado nuevamente con el mismo virus porque su sistema inmunológico ahora está preparado para atacarlo. “Es muy filosófico al respecto, pero es un científico y su motivación es ayudar a la ciencia”, dijo el Dr. Tuddenham.
Veinte pacientes más serán tratados para evaluar la mejor dosis del virus, siendo el objetivo la dosis más alta que no desencadene un ataque del sistema inmunitario, dijo el Dr. Tuddenham. “Estamos bastante cerca del punto óptimo”, dijo. Si todo va bien, un tratamiento genético para la hemofilia B “podría estar disponible para su uso generalizado en un par de años”.
En un ensayo en 2006, un paciente al que se le inyectó un gen correctivo produjo su propio Factor IX pero solo durante 10 semanas. La diseñadora de ese tratamiento, la Dra. Katherine A. High del Children's Hospital of Philadelphia, dijo que la nueva terapia había funcionado porque el virus de administración se había vuelto más eficiente y porque el equipo de investigación había tratado a los pacientes con esteroides para suprimir los ataques del sistema inmunitario en el virus.
“Creo que es increíblemente emocionante, y lo digo a pesar de que estas personas son mis competidores”, dijo. La Dra. High figura como coautora del informe porque su laboratorio ayudó a monitorear a los pacientes y proporcionó pruebas para los reguladores de que el virus no insertaría su gen humano en el esperma de los pacientes y haría que el cambio fuera hereditario.
Un problema serio con otros virus de entrega es que se insertan al azar en los cromosomas, a veces interrumpiendo un gen. El virus utilizado por el equipo del Dr. Nathwani, conocido como virus adeno-asociado-8, generalmente se queda fuera de los cromosomas, por lo que no debería presentar este problema. Aún así, los pacientes deberán ser monitoreados por cáncer de hígado, una pequeña posibilidad que se ha observado en ratones.
“No creo que sea un problema espectacular, pero es un problema crítico de seguridad que debe evaluarse”, dijo el Dr. High.
Los pacientes tienen poca o ninguna inmunidad al virus adenoasociado, que infecta a los monos rhesus. El virus tiene una propensión a hacer de las células hepáticas su objetivo, lo cual es bueno para la terapia porque estas células son las productoras naturales del Factor IX. Sin embargo, las células hepáticas no viven para siempre y se reponen lentamente, lo que posiblemente limite la duración de la terapia.
Alrededor del 80 por ciento de los casos de hemofilia son del tipo conocido como hemofilia A, que es causada por defectos en un agente de coagulación de la sangre diferente, el Factor VIII. Los investigadores se han centrado en la hemofilia B, en parte, porque el gen del factor IX es mucho más pequeño y más fácil de trabajar.
Una versión de este artículo apareció impresa el 11 de diciembre de 2011, en la página A18 de la edición de Nueva York con el título: En un gran avance para la terapia génica, una inyección funciona en la hemofilia B.
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