La FMH y la NHF emiten una declaración conjunta sobre dos muertes reportadas en un ensayo clínico de terapia génica para enfermedades huérfanas

 
La siguiente es información de la Federación Mundial de Hemofilia.

Se emite una declaración conjunta de la Federación Mundial de Hemofilia (FMH) y la Fundación Nacional de Hemofilia (NHF)* sobre dos muertes reportadas en el ensayo clínico de terapia génica para enfermedades huérfanas (*en nombre del Comité de seguridad, suministro y acceso a productos de coagulación de la FMH):
Nos enteramos de la muerte de dos pacientes en un ensayo clínico de fase 1/2 de terapia génica AAV8 en miopatía miotubular ligada al cromosoma X (XLMTM). Esta es una enfermedad devastadora con una supervivencia que con frecuencia no va más allá de la primera infancia. A los niños que nacen con XLMTM les falta una proteína importante para la función muscular y, a menudo, necesitan asistencia respiratoria poco después del nacimiento. Se han identificado el gen y la proteína, por lo que la biofarmacia y los académicos están buscando la posibilidad de utilizar la terapia génica para reemplazar el gen defectuoso. Un ensayo de escalada de dosis para establecer la seguridad y eficacia de una terapia génica AAV8 intravenosa realizada por Audentes Therapeutics, una subsidiaria de Astellas, encontró que en el nivel de dosis más alto, 3E14 vector genomas/kg (3 × 1014 o 300 billones de vectores por kilogramo), tres participantes desarrollaron una enfermedad hepatobiliar grave, que es daño hepático y de las vías biliares. En dos participantes, múltiples complicaciones llevaron a la muerte. Las personas con XLMTM tienen una variedad de complicaciones médicas debido al daño del sistema multiorgánico más allá de los músculos, lo que también puede haber contribuido a su muerte. Se informó que los pacientes tratados con 1/3 de la dosis, 1E14 genomas de vector/kg (1 × 1013 o 100 billones de vectores por kilogramo), evolucionaron bien. Nuestros pensamientos están con las familias de los jóvenes que murieron.
La dosis de vector, 3E14 genomas de vector/kg (3 × 1014 o 300 billones de genomas de vector/kg), se encuentra entre las más altas utilizadas en los ensayos clínicos de AAV. Algunos grupos, en su mayoría los que se enfocan en los músculos, administran dosis intravenosas en este rango, incluido un producto aprobado para la atrofia muscular espinal (Zolgensma). Se ha observado cierta evidencia de toxicidad de otros vectores AAV a estos niveles de dosis en otros ensayos clínicos y estudios preclínicos en primates no humanos. A modo de comparación, las infecciones naturales con cualquier virus pueden exponernos inicialmente a cientos o miles de partículas virales. Las vacunas a menudo administran 1E6 (1 × 106), o 1 millón de virus inactivados o muertos para generar respuestas de anticuerpos. Dado que la mayoría de los AAV se dirigen al hígado cuando se administran por vía intravenosa, independientemente de dónde se encuentre su órgano objetivo, el hígado debe manejar una gran carga viral, lo que puede causar toxicidad en el órgano, especialmente si el hígado está dañado de antemano. Las personas con XLMTM tienen una serie de problemas de sistemas multiorgánicos que pueden haber contribuido a las muertes, pero Audentes no especificó tales condiciones en los pacientes fallecidos.
La XLMTM es una enfermedad neuromuscular rara (1 de cada 50 000 hombres) grave y potencialmente mortal que afecta el desarrollo muscular. Debido a problemas respiratorios graves, las personas generalmente sobreviven solo hasta la primera infancia. Para ser incluidos en el estudio, los pacientes debían necesitar soporte ventilatorio mecánico. Los pacientes con enfermedad hepática subyacente significativa fueron excluidos del estudio XLMTM. (NCT03199469, www.clinicaltrials.gov). A diferencia de la hemofilia, donde los participantes del ensayo clínico tienen 18 años o más, todos los participantes en el estudio Fase 1/2 XLMTM tenían 5 años o menos.
En los estudios de hemofilia, en los que se evalúa la función hepática de los participantes en los ensayos clínicos, la dosis más alta del vector AAV utilizada en los estudios clínicos es de 6E13 genomas de vector/kg (6 × 1013 o 60 billones de genomas de vector/kg), o alrededor de 20% de la dosis administrado en el ensayo de Audentes. Otros ensayos clínicos en hemofilia utilizan dosis de AAV de aproximadamente 1-31 TP2T de las utilizadas en el ensayo de Audentes.
Por lo tanto, las dosis de vector utilizadas en la hemofilia son significativamente más bajas que las utilizadas en este ensayo. Es importante recalcar que los ensayos utilizados para medir el vector no están estandarizados entre laboratorios, por lo que la dosis en el ensayo de Audentes implicada en las muertes debe considerarse aproximada. Además, no se indicaron las cápsides virales vacías en el material y pueden contribuir a la carga total de AAV8 entregada a los pacientes.
En cada terapia génica específica de la enfermedad, la población de pacientes y los pacientes individuales necesitan evaluar el beneficio/riesgo de someterse a la terapia. La XLMTM, en la que se desarrollan enfermedades importantes y la muerte a una edad muy temprana, es diferente de otras enfermedades como la hemofilia, en las que se dispone de múltiples tratamientos para controlar la enfermedad de manera eficaz.
Por favor vea el carta enviado desde Audentes a una organización de pacientes con miopatía miotubular ligada al cromosoma X. No tenemos una historia completa, y la empresa no ha hecho una declaración aclaratoria más allá de la carta adjunta a las organizaciones XLMTM. Actualizaremos esto a medida que haya más información disponible y esperamos que la compañía proporcione más información pronto.
Para leer la carta de Audentes por favor haga clic aquí.
Para leer la declaración conjunta EHC-EAHAD sobre el ensayo clínico ASPIRO basado en AAV8 haga clic aquí.